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藥物化學_發展歷程

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藥物化學_發展歷程

發布日期:2018-12-29 作者: 點擊:

  本世紀藥物化學的發展歷程,沈陽氧化鈣可概(gai)括為幾個(ge)階(jie)段。19世(shi)紀末(mo),化(hua)學(xue)工業的(de)興起,Ehrlich化(hua)學(xue)治療(liao)概(gai)念的(de)建立(li), 為本世(shi)紀初化(hua)學(xue)藥物的(de)合成和進展奠定了基礎。例(li)如早(zao)期的(de)含銻(ti)、砷的(de)有(you)機藥物用(yong)于治療(liao)錐蟲病、阿米巴(ba)病和梅毒等(deng)。在此基礎上發(fa)展用(yong)于治療(liao)瘧疾(ji)和寄生蟲病的(de)化(hua)學(xue)藥物。

  本世紀30年代(dai)中期發(fa)現(xian)百浪多息和(he)(he)磺胺(an)(an)后,合成了(le)一系列磺胺(an)(an)類(lei)藥(yao)物(wu)。1940年青霉(mei)素療效得到肯定,β內酰(xian)胺(an)(an)類(lei)抗生素得到飛(fei)速發(fa)展。化(hua)學治療的(de)(de)(de)(de)范圍日益(yi)擴大,已不限(xian)于細菌(jun)感染的(de)(de)(de)(de)疾病。隨著1940年woods和(he)(he)FildeS抗代(dai)謝(xie)學說的(de)(de)(de)(de)建(jian)立,不僅闡明抗菌(jun)藥(yao)物(wu)的(de)(de)(de)(de)作用機理,也(ye)為尋找新(xin)(xin)(xin)藥(yao)開(kai)(kai)拓了(le)新(xin)(xin)(xin)的(de)(de)(de)(de)途(tu)徑。例如(ru)根據抗代(dai)謝(xie)學說發(fa)現(xian)抗腫瘤藥(yao)、利尿藥(yao)和(he)(he)抗瘧藥(yao)等。藥(yao)物(wu)結構與(yu)生物(wu)活性關(guan)系的(de)(de)(de)(de)研究也(ye)隨之開(kai)(kai)展,為創制(zhi)新(xin)(xin)(xin)藥(yao)和(he)(he)先導(dao)物(wu)提供了(le)重要依據。30~40年代(dai)發(fa)現(xian)的(de)(de)(de)(de)化(hua)學藥(yao)物(wu)最多,此時(shi)期是藥(yao)物(wu)化(hua)學發(fa)展史上(shang)的(de)(de)(de)(de)豐(feng)收時(shi)代(dai)。

  進(jin)人(ren)50年代(dai)后(hou)(hou),新(xin)藥(yao)(yao)(yao)數(shu)量不及初階段,藥(yao)(yao)(yao)物在(zai)機體(ti)內的(de)作(zuo)用機理(li)和代(dai)謝變化(hua)逐步得到闡(chan)明(ming),導致(zhi)聯系生理(li)、生化(hua)效(xiao)應和針對病因(yin)尋找(zhao)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)·改進(jin)了單純從藥(yao)(yao)(yao)物的(de)顯效(xiao)基團或基本(ben)結構(gou)尋找(zhao)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)的(de)方法。例如利用潛(qian)效(xiao)(Latentiation)和前(qian)藥(yao)(yao)(yao)(Prodrug)概念(nian),設計能降(jiang)低毒副作(zuo)用和提高選擇性(xing)的(de)新(xin)化(hua)合物。1952年發現治療精神分裂癥的(de)氯丙(bing)嗪后(hou)(hou)·精神神經疾病的(de)治療,取(qu)得突破性(xing)的(de)進(jin)展(zhan)。非甾(zai)體(ti)抗炎藥(yao)(yao)(yao)是60年代(dai)中期以后(hou)(hou)研究的(de)活(huo)躍領域,一系列(lie)抗炎新(xin)藥(yao)(yao)(yao)先后(hou)(hou)上市。

  60年(nian)代(dai)以后(hou)構(gou)(gou)(gou)(gou)效關(guan)(guan)(guan)系(xi)(xi)研(yan)究發(fa)展(zhan)很快(kuai),已(yi)由定(ding)(ding)性(xing)轉向定(ding)(ding)量方面(mian)。定(ding)(ding)量構(gou)(gou)(gou)(gou)效關(guan)(guan)(guan)系(xi)(xi)(QSAR)是將(jiang)化(hua)合(he)物的(de)(de)(de)結(jie)(jie)(jie)構(gou)(gou)(gou)(gou)信息、理(li)(li)化(hua)參數與(yu)生(sheng)(sheng)物活性(xing)進行分(fen)(fen)析計(ji)(ji)算(suan),建立合(he)理(li)(li)的(de)(de)(de)數學(xue)模型(xing),研(yan)究構(gou)(gou)(gou)(gou)-效之(zhi)間的(de)(de)(de)量變(bian)規律,為(wei)藥(yao)(yao)物設(she)(she)計(ji)(ji)、指導(dao)先導(dao)化(hua)合(he)物結(jie)(jie)(jie)構(gou)(gou)(gou)(gou)改造(zao)提(ti)(ti)供(gong)理(li)(li)論依(yi)據(ju)(ju)。QSAR常用(yong)方法有Hansch線(xian)性(xing)多元(yuan)回歸(gui)模型(xing),Free-WilSon加合(he)模型(xing)和Kier分(fen)(fen)子(zi)連接(jie)性(xing)等。所用(yong)的(de)(de)(de)參數大多是由化(hua)合(he)物二(er)(er)維(wei)(wei)(wei)結(jie)(jie)(jie)構(gou)(gou)(gou)(gou)測得(de),稱為(wei)二(er)(er)維(wei)(wei)(wei)定(ding)(ding)量構(gou)(gou)(gou)(gou)效關(guan)(guan)(guan)系(xi)(xi)(2D-QSAR)。50~60年(nian)代(dai)是藥(yao)(yao)物化(hua)學(xue)發(fa)展(zhan)的(de)(de)(de)重要時期。70年(nian)代(dai)迄今,對藥(yao)(yao)物潛在(zai)作用(yong)靶點進行深(shen)入研(yan)究,對其結(jie)(jie)(jie)構(gou)(gou)(gou)(gou)、功能逐步(bu)了解。另外,分(fen)(fen)子(zi)力學(xue)和量子(zi)化(hua)學(xue)與(yu)藥(yao)(yao)學(xue)科學(xue)的(de)(de)(de)滲透,X衍射、生(sheng)(sheng)物核磁共振、數據(ju)(ju)庫、分(fen)(fen)子(zi)圖(tu)形學(xue)的(de)(de)(de)應(ying)用(yong),為(wei)研(yan)究藥(yao)(yao)物與(yu)生(sheng)(sheng)物大分(fen)(fen)子(zi)三維(wei)(wei)(wei)結(jie)(jie)(jie)構(gou)(gou)(gou)(gou),藥(yao)(yao)效構(gou)(gou)(gou)(gou)象以及二(er)(er)者作用(yong)模式(shi),探索構(gou)(gou)(gou)(gou)效關(guan)(guan)(guan)系(xi)(xi)提(ti)(ti)供(gong)了理(li)(li)論依(yi)據(ju)(ju)和先進手段,SD-QSAR與(yu)基于(yu)結(jie)(jie)(jie)構(gou)(gou)(gou)(gou)的(de)(de)(de)設(she)(she)計(ji)(ji)方法相結(jie)(jie)(jie)合(he),將(jiang)使藥(yao)(yao)物設(she)(she)計(ji)(ji)更趨于(yu)合(he)理(li)(li)化(hua)。

  80年代(dai)初諾氟沙(sha)星用于臨(lin)床后,迅速掀起喹諾酮類抗(kang)菌藥的研究(jiu)熱潮,相繼合(he)(he)成(cheng)了一(yi)系列(lie)抗(kang)菌藥物,這類抗(kang)菌藥和一(yi)些新抗(kang)生(sheng)素(su)的問世,認為是合(he)(he)成(cheng)抗(kang)菌藥發展史上(shang)的重(zhong)要里(li)程碑。

  90年代初以來上市的(de)(de)(de)新藥(yao)中,生(sheng)物(wu)技術產品占(zhan)有(you)(you)(you)較大的(de)(de)(de)比例,并有(you)(you)(you)迅(xun)速上升的(de)(de)(de)趨勢。通過生(sheng)物(wu)技術改造,傳(chuan)統制(zhi)藥(yao)產業可(ke)提(ti)高經(jing)濟效益,利用轉基因(yin)動物(wu)-乳(ru)腺生(sheng)物(wu)反應器研(yan)制(zhi)、生(sheng)產藥(yao)品,將是21世紀生(sheng)物(wu)技術領域研(yan)究的(de)(de)(de)熱點(dian)之一(yi)。如今發展的(de)(de)(de)組合(he)(he)化學技術,能合(he)(he)成數(shu)量(liang)眾多(duo)(duo)的(de)(de)(de)結構相關的(de)(de)(de)化合(he)(he)物(wu),建立有(you)(you)(you)序(xu)變(bian)化的(de)(de)(de)多(duo)(duo)樣性分子庫,進行集約(yue)快速篩(shai)選(xuan),這種大量(liang)合(he)(he)成和  高通量(liang)篩(shai)選(xuan),無疑(yi)對發現先導化合(he)(he)物(wu)和提(ti)高新藥(yao)研(yan)究水平都具有(you)(you)(you)重(zhong)要意義。

  70-90年代,新(xin)理論、新(xin)技(ji)術、學(xue)科間交叉滲透形成(cheng)的新(xin)興學(xue)科,都促進了藥(yao)物(wu)化(hua)學(xue)的發展,認為(wei)是藥(yao)物(wu)化(hua)學(xue)承前啟后,繼往(wang)開來的關鍵(jian)時代。

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